Thesis Title: Mapping Genetic Risk for Schizophrenia onto the Triple Network across Adolescent Development: A Longitudinal
By: Kader Kubat
Advisor: Timothea Toulopoulou
Co-Advisor: Evangelos Vassos
Date: Sep 4, 2025
Time: 03:00 PM Istanbul
Place: Zoom (Online)
This is an online seminar. To request event details please send a message to department.
Abstract: Many studies have demonstrated the importance of the Triple Network Model in schizophrenia; however, no longitudinal study has yet examined between network connectivity among the three Triple Network systems in healthy adolescents. To address this gap, we conducted a one year investigation of between network functional connectivity during typical development and assessed how genetic liability to schizophrenia moderates these changes. In this thesis, 89 pairs of twins and siblings were recruited and underwent resting state fMRI at baseline and one year follow up, with ROI to ROI functional connectivity values computed separately for each session. Participants also completed the CAPE 42 to assess subclinical psychotic symptoms and provided blood or saliva samples for genotyping to derive schizophrenia polygenic risk scores (PRS SCZ). Using linear mixed effects models, we evaluated (1) whether significant longitudinal connectivity changes occurred, (2) whether PRS SCZ moderated these longitudinal changes, and (3) whether connectivity changes were associated with CAPE 42 scores (total, positive, negative, and depressive). We found no significant time effect from baseline to follow up; however, PRS SCZ significantly moderated connectivity trajectories, with higher PRS SCZ associated with greater increases in FPN–SN, DMN–SN, and DMN–FPN connectivity. Specifically, PRS related enhancements were observed in the connections between left LPFC–left SMG, left PPC–right RPFC, right PPC–right SMG, left anterior insula–left LP, left PPC–left PCC, and right PPC–right PCC. None of these PRS modulated connectivity changes, however, were significantly associated with changes in CAPE 42 subclinical symptom scores. The PRS SCZ–related connectivity increases paralleled patterns observed in patients and other high risk groups, suggesting that these alterations may reflect early neurodevelopmental mechanisms underlying schizophrenia pathology before the emergence of clinical symptoms. These findings highlight PRS SCZ’s potential as an early biomarker of schizophrenia risk and underscore the need for extended longitudinal follow up to capture non linear developmental trajectories.
Keywords: Triple Network Model, Resting‐state fMRI, ROI to ROI Functional Connectivity, Longitudinal Study, Schizophrenia Polygenic Risk Score, Subclinical Psychotic Symptoms
Tez Başlığı: Şizofreni Genetik Riskinin Adolesan Gelişimi Boyunca Üçlü Ağ Modeline Yansıtılması: Bir Boylamsal Çalışma
Özet: Çok sayıda çalışma, Üçlü Ağ Modeli’nin şizofrenideki önemini ortaya koymuştur; ancak sağlıklı ergenlerde bu üç ağ arasındaki ağlar arası bağlantıyı boylamsal olarak inceleyen bir çalışma henüz yapılmamıştır. Bu boşluğu doldurmak amacıyla, normal gelişim sırasında ağlar arası işlevsel bağlantı değişimlerini bir yıllık sürede araştırtık ve şizofreniye genetik yatkınlığın (PRS SCZ) bu değişimleri nasıl etkilediğini inceledik. Tezde, 89 ikiz ve kardeş çifti bir yıllık aralıkla işe dahil edildi ve her iki zaman noktasında da dinlenim durumu fMRI çekimleri yapıldı; her oturum için ROI ROI yöntemiyle işlevsel bağlantı değerleri ayrı ayrı hesaplandı. Katılımcılar ayrıca alt klinik psikotik semptomları değerlendirmek üzere CAPE 42’yi tamamladı ve genotipleme için kan ya da tükürük örnekleri vererek şizofreni poligenik risk skorları (PRS SCZ) elde edildi. Doğrusal karışık etkiler modelleri kullanılarak (1) anlamlı bir boylamsal bağlantı değişikliği olup olmadığı, (2) PRS SCZ’nin bu değişimleri nasıl etkilediği ve (3) bağlantı değişikliklerinin CAPE 42 skoru (toplam, pozitif, negatif, depresif) ile ilişkisi değerlendirildi. Sonuç olarak, başlangıç ve bir yıllık takip arasında anlamlı bir zaman etkisi bulunmadı; ancak PRS SCZ, FPN–SN, DMN–SN ve DMN–FPN bağlantılarındaki değişim yollarını anlamlı biçimde değiştirdi; yüksek PRS SCZ, bu ağlardaki daha büyük artışlarla ilişkiliydi. Özellikle, yüksek PRS SCZ’li bireylerde sol LPFC–sol SMG, sol PPC–sağ RPFC, sağ PPC–sağ SMG, sol ön insula–sol LP, sol PPC–sol PCC ve sağ PPC–sağ PCC bağlantılarında artış gözlendi. Bu PRS SCZ modülasyonlu bağlantı değişiklikleri ise CAPE 42 alt klinik semptom skorları ile anlamlı bir ilişki göstermedi. PRS SCZ’ye bağlı bu bağlantı artışları, hasta ve yüksek riskli gruplarda gözlenen örüntülerle paralellik taşıyarak semptomlar ortaya çıkmadan önce şizofreni patolojisinin erken nörogelişimsel mekanizmalarına işaret ediyor olabilir. Bu bulgular, PRS SCZ’nin şizofreni riskine yönelik erken bir biyobelirteç potansiyeline sahip olduğunu vurgularken, doğrusal olmayan gelişimsel izlerin ortaya konması için daha uzun süreli boylamsal çalışmaların gerekliliğini ortaya koymaktadır. Anahtar Kelimeler: Üçlü Ağ Modeli, Dinlenim Durumu fMRI, ROI ROI Fonksiyonel Bağlantı, Boylamsal Çalışma, Şizofreni Poligenik Risk Skoru, Subklinik Psikotik Semptomlarm