Ana Sayfa » Bilim insanları hayatı tehdit eden ağır COVID-19 hastalığının genetik ve immünolojik nedenlerini keşfetti

Bilim insanları hayatı tehdit eden ağır COVID-19 hastalığının genetik ve immünolojik nedenlerini keşfetti

Araştırmanın sonuçları Science dergisinde yayınlanan iki makale ile bilim dünyasına duyuruldu.

Araştırmacılar ağır COVID-19 hastalarının yüzde onundan fazlasında antikorlarının virüsü değil, bağışıklık sisteminin kendisini hedeflediğini buldu. Yine ağır COVID-19 hastalarının yaklaşık yüzde dördünde doğuştan gelen genetik mütasyonların olduğunu gösterdi.

Her iki durumda da temel mekanizmanın aynı olduğu görüldü: Şöyle ki hastalarda vücudu virüslerden koruyan ve 17 proteinden oluşan tip I interferon bulunmamaktadır. Böylece ister oto-antikorların nötralizan etkisi sonucu olsun ister mütasyona uğramış genlerin bir neticesi sonucunda gelişsin, günümüze dek yeterli düzeyde anlaşılamayan ağır COVID-19 hastalığının moleküler yapısının bir protein grubunun eksikliğinden kaynaklandığı anlaşıldı.

Araştırmanın sonuçları Science dergisinde yayınlanan iki makale ile bilim dünyasına duyuruldu. Böylece 20’li yaşlarda olup herhangi bir kronik hastalığı olmamasına rağmen ağır seyreden bir klinik tabloyla yoğun bakımda tedavi gören kişilerin genetik yapıları açıklığa kavuşmuş oldu. Araştırma, kadınlara oranla erkeklerin neden daha çok kaybedildiklerini de açıklar niteliktedir.

Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü öğretim üyesi Tayfun Özçelik “Yaşamı tehdit eden COVID-19’un tip I interferon sinyal ağının bozulmasından kaynaklandığını anlamış bulunuyoruz” dedi ve ekledi “Bu bize interferon tabanlı tedavilerin gerekliliğini ve önemini göstermiş oldu”.

Araştırma tüm dünyadan yaklaşık 50 genetik merkezi ve yüzlerce hastanenin katılımı ile yürütüldü. Asya, Avrupa, Amerika, Avustralya ve Orta Doğu ülkelerinin yer aldığı ve COVID İnsan Genetiği Girişimi olarak da adlandırılan bu çok uluslu araştırmanın yönetim kurulu üyeliğini Profesör Tayfun Özçelik yaparken ana ekibin klinisyenleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi’nden Profesör Kadriye Kart Yaşar, Profesör Nevin Hatipoğlu, Dr. Sevtap Şenoğlu ve Dr. Şemsi Nur Karabela yer aldılar. Konsorsiyumun eş başkanlığını yürüten Rockefeller Üniversitesi öğretim üyesi Profesör Jean-Laurent Casanova ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü araştırmacısı Dr. Helen Su “Bu araştırmanın sonunda COVID-19 moleküler temelleri en kapsamlı şekilde anlaşılan bulaşıcı hastalık haline geldi ve ağır hastaların yaklaşık yüzde 15’inde nedensel ilişki kurulmuş oldu” dedi.

 

COVID-19 Genetiği

Korona virüsün insanları farklı şekilde etkilemesinin nedeni bir bilmece gibi karmaşıktır. Virüs bazı insanlarda semptom göstermez ve kısa sürede atlatılırken bazılarında birkaç gün içinde öldürücü bir tablo ile sonuçlanabilmektedir. Araştırmacıların son yirmi yıldır yürüttüğü çalışmalar, bazı bulaşıcı hastalıklara ileri derecede yatkınlığın altında genetik nedenlerin bulunduğunu ortaya koymuştu. Bu genetik nedenlerin bireyin bağışıklık yanıtını düzenleyen tek gen mütasyonları olduğu anlaşılmıştır.

Konsorsiyum içinde bulunduğumuz 2020 yılının Şubat ayından itibaren binlerce COVID-19 hastasının genetik yapısını inceleyerek klinik farklılıkların moleküler temellerini araştırmaya başlamıştır.

Araştırmanın bir kolunda ağır zatürre ile seyreden ve yüzde 14’ü kaybedilmiş 650 adet COVID-19 hastasının kan örnekleri genetik incelemeye alındı. Kontrol olarak ise hastalığı asemptomatik veya hafif geçiren 530 birey incelendi. İlk aşamada vücudun influenza virüsüne karşı yanıtında kritik öneme sahip olduğu bilinen 13 genin DNA dizisi iki grup arasında karşılaştırıldı. Bu genlerin tip I interferon yanıtını düzenleyen genler olduğu bilinmekteydi.

Hastalığı ağır geçiren bireylerin anlamlı bir bölümünün bu 13 gende nadir görülen mütasyonları taşıdıkları ve yüzde üçten fazlasının ise işlevsel bir gene sahip olmadığı kısa bir süre içinde anlaşıldı. Bunun üstüne yapılan hücre biyolojisi incelemeleri ile söz konusu hastaların COVID-19’a karşı tip I interferonu hiç üretmedikleri saptandı.

İnterferonlar doğuştan gelen bağışıklığın bir parçası olan moleküllerdir. Edinsel bağışıklık sisteminin devreye girmesinden önce etkili olurlar. Özellikle virüslere karşı hücrenin hızlı yanıtında önemli görevler alırlar. İnterferon tip I yol ağını etkileyen mütasyonlara sahip insan fibroblast hücrelerinde yapılan incelemeler, bu hücrelerin korona virüse karşı daha hassas olduklarını ve karşı gelemeyerek öldüklerini gösterdi.

 

Gizemli bir otoimmün hastalık

COVID-19 dışında  üç farklı bulaşıcı hastalıkta daha bağışıklık yanıtını etkileyen mütasyonların otoantikor üretimi ile sonuçlandığı bilinmektedir. Bu nedenle araştırmanın bir sonraki aşamasında otoantikor üretiminin COVID-19 için de geçerli bir senaryo olup olmadığı sorusuna yanıt arandı.

COVID-19’a bağlı olup yaşamı tehdit edici düzeyde zatürre görülen 987 hastanın yüzde onundan fazlasında enfeksiyonun başlangıç aşamasında interferonlara karşı otoantikorların gelişmiş olduğu tespit edildi. Bu hastaların yüzde 95’inin erkek olduğu görüldü.

Biyokimyasal deneyler bu otoantikorların interferon tip I etkinliğini bozduğunu teyit etti. Bazı durumlarda bu otoantikorlar enfeksiyon öncesinde hastanın kanında tespit edilebilirken bazılarında bunların enfeksiyonun erken safhasında ve bağışıklık sistemi henüz bir yanıt vermemişken mevcut olduğu görüldü.

Bu otoantikorlar toplumun genelinde nadir olarak bulunmaktadır. Şöyle ki, rastgele seçilen 1,227 sağlıklı bireyin sadece dördünde görülmüştür.

“Tüm bu bulgular bazı hastalarda hastalığın ağır seyretmesinin temel nedeninin bu otoantikorlar olduğunu güçlü bir şekilde ortaya koymaktadır”.

Bu buluşlar tedavi ile ilgili yeni yaklaşımların da önünü açmıştır. Örneğin, kronik viral hepatit tedavisinde kullanılan iki çeşit interferon bulunduğu iyi bilinmektedir.

COVID İnsan Genetiği Girişimi konsorsiyumu başka interferon sinyal iletimi yol ağlarını ve COVID-19’u ağır geçiren hastaların bağışıklık yanıtının farklı yönlerini etkileyebilecek genetik değişimleri incelemeye devam etmektedir.